Legata indissolubilmente all'elemento naturale acqua, La Storia di Portuense ha origine dalle terre sommerse. Intrappolata tra i grandi bacini, l'acqua marina forma quello che i romani chiameranno Campus Salinarum. Intorno alla metà del I secolo d.C., l'imperatore Claudio fa costruire la via che poi darà il nome al quartiere: la via Portuensis. È il collegamento con Portus, il nuovo scalo marittimo dell'urbe. Portuense è anche terra di martiri cristiani. In seguito alle persecuzioni di Diocleziano del 303, infatti, nella chiesetta di Santa Passera vengono sepolti gli eremiti egiziani Ciro e Giovanni, mentre nelle Catacombe di Generosa vengono deposti i resti dei martiri Portuensi, Simplicio e Faustino. Con la decadenza dell'Impero romano, la via consolare diventa una delle strade percorse dagli invasori per arrivare a Roma. È il 455 quando i vandali di Genserico, sbarcati a Portus, la percorrono per arrivare alla scomparsa Porta Portuensis. Solo l'intervento di papa Leone I riuscirà a scongiurare la completa distruzione della città.