1527. Alla vigilia del sacco di Roma, Isabella d'Este apre le porte del suo palazzo ad aristocratici e notabili per dare loro riparo, ma consegna alle truppe pontificie una delle sue ospiti: la magista Margherida de' Tolomei, sacrificata in cambio della berretta cardinalizia per il figlio minore. Papa Clemente VII ha posto quell'unica condizione, e Isabella non ha avuto scampo, anche se Margherida è stata per lei in passato più che un'amica. Così la donna, avanti negli anni, viene condotta in ceppi a Castel Sant'Angelo e rinchiusa in una cella angusta con due giovani, sospettate di stregoneria, in attesa di conferire con il Papa in persona. Mentre le truppe imperiali e i lanzichenecchi, seguaci di Lutero, mettono a ferro e fuoco la città, Margherida ripercorre con nuovo sguardo la sua esistenza. Figlia del dotto Cornelio, profonda conoscitrice del potere delle erbe, degli influssi astrali, grande alchimista, ha sempre cercato il segreto della Pietra Filosofale; forse è questo che il Papa, nipote di Lorenzo il Magnifico, vuole ottenere da lei? Ricordi, dubbi, inquietudini si affollano nella sua mente: l'amicizia con Caterina Sforza e con le donne più affascinanti e potenti del suo tempo, le corti italiane raffinate e corrotte, il sangue delle congiure, la violenza della ragion di stato, il tormentato amore per il giovane conte Pico della Mirandola, il piacere dei sensi, le aspirazioni dell'intelletto, il dolore che piega il corpo. Una vita piena, la sua; una vita che ora deve difendere con tutta sé stessa senza svelarne i segreti.